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一、目的和要求

1.掌握共沉淀法及熔融法制备固体分散体

2.熟悉固体分散体的鉴定方法

二、基本概念和实验原理

固体分散体是通过物理化学方法将难溶性的药物高度分散在一种或一种以上的固体载体中所制得的分散物。这是一项20世纪60年代发展起来的新技术。固体散体有3种类型：①简单低共熔混合物，药物是以微细晶体的形式分散于载体中；②固态溶液，即药物以分子的状态分散在载体中；③共沉淀物，药物与载体形成一种非结晶性的无定型物。

1.固体分散体提高药物溶出速率的机理:

（1）药物在载体中高度分散，粒子显著减小，表面积增大，有的甚至达到分子分散水平，水溶性载体在水中迅速溶解，药物粒子溶出速率提高。

（2）载体包衣在粒子外围，增加粒子的吸湿性，有的形成胶体溶液。

（3）载体与药物形成可溶性复合物，药物溶解度增大。

（4）药物在载体中呈亚稳定型晶型存在，亚稳定型晶体比稳定型晶体溶解度大。

2.固体分散体的制备方法

（1）熔融法：将药物和载体的机械混合物直接加热至熔化，将熔融物迅速冷却和固化。

（2）溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体混匀溶解在共同的溶剂中，然后将溶剂蒸发除去。

（3）熔融-溶剂法：将药物溶液直接混入载体熔融物中，固化。

3.固体分散体中应用的载体要求

生理惰性，易溶于水，不与药物发生化学反应，不影响药物的化学稳定性。常用的有聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVP）、尿素、脱氧胆酸、琥珀酸和枸橼酸等。

三、仪器和材料

1.仪器：蒸发皿，紫外分光光度计，玻璃板，容量瓶，溶出仪，恒温水浴锅。

2.材料：蛇床子素，PVP-K30，PEG，无水乙醇，50%乙醇溶液（配制方法：50mL人工胃液置于mL量瓶中，无水乙醇稀释至刻度，混匀）等。

四、实验内容

1.蛇床子素固体分散体（共沉淀物）的制备

（1）处方：

蛇床子素

0.5g

PVP-K30

4.0g

（2）制备（共沉淀法）：

蛇床子素-PVP固体分散体的制备:称取蛇床子素0.5g、PVP-K.0g，置于蒸发皿中，加入无水乙醇10mL，在60～70℃水浴加热溶解，搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置于干燥器中干燥，粉碎，即得。

蛇床子素-PVP物理混合物的制备：称取蛇床子素0.5g、PVP-K.0g，置于乳钵中，研磨混匀，即得。

2.蛇床子素固体分散体（共熔融物）的制备

（1）处方：

蛇床子素

0.5g

PEG

4.0g

（2）制备（熔融法）：

蛇床子素-PEG固体分散体的制备：称取蛇床子素0.5g、PEG（必要时粉碎过60或80目筛）4.0g，置于乳钵中，加热熔融，混合均匀。搅拌下，立即倾倒在玻璃板面上（下面放冰块），使成薄片，并迅速固化，继续冷却10min。将产品置于室温干燥器中干燥数天后，进行粉碎过筛（60目或80目筛），保存于干燥器内。

蛇床子素-PEG物理混合物的制备，称取蛇床子素0.5g、PEG（粉碎过60或80目筛）4.0g，置于乳钵中研磨混匀，即得。

3.质量检查

（1）溶出速率的测定：

试验样品称取蛇床子素-PVP固体分散体、蛇床子素-PVP物理混合物、蛇床子素-PEG固体分散体、蛇床子素-PEG物理混合物各一份，每份mg（相当于每份含70mg蛇床子素)。

标准曲线的绘制：取干燥至恒重的蛇床子素标准品10mg，精密称定，加入50%乙醇约70mL，加热（或超声处理）溶解后，冷至室温，用50%乙醇稀释至刻度，混匀，即得约μg·mL-1的标准品储备液。精密吸取储备液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0mL，分别置于10mL容量瓶中并按顺序标记样品编号（1、2、3、4、5），用50%乙醇稀释至刻度，混匀，于nm波长处测吸光度。在蛇床子素的最大吸收波长nm处，PVPK和PEG均无干扰。根据所得数据绘制标准曲线，并经回归分析得标准曲线的回归方程。

含量测定：精密称取试验样品适量（相当于蛇床子素10mg），置于mL量瓶中，加入50%乙醇稀释至刻度，混匀。精密吸取此液0.6mL，置于10mL量瓶中，用50%乙醇稀释至刻度，混匀。nm波长处测定吸光度，并将其代入回归方程，计算蛇床子素百分含量。

体外溶出度的测定：取人工胃液mL置于溶出杯中，预热并保持37±0.5℃精密称取试验样品适量（相当于蛇床子素50mg），置于溶出杯内。分别于5、10、15、20、30、40、50、60min取样，每次取10mL（随即补加同温介质10mL），过滤，弃去初滤液，取续滤液5.0mL，置于10mL量瓶中，冷至室温，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀。nm波长处测定吸光度，计算累计溶出百分率，并以时间为横坐标作图，绘制溶出曲线。

（2）表观溶解度的测定：

取一定量的试验样品，置于50mL碘量瓶中，加蒸馏水适量，在磁力搅拌器上搅拌2～4h，制成饱和溶液后，滤过，精密吸取续滤液适量，置于mL量瓶中。加入50%乙醇至刻度并测定其吸光度（方法同标准曲线的绘制），代入回归方程，计算每种样品的表观溶解度。

4.实验数据处理

（1）标准曲线的制备（表9-1）：

表9-1标准曲线测定数据

指标

样品编号

1

2

3

4

5

标准样品浓度(μg·mL-1)

吸光度（A）

（2）累积溶出量:

根据测得样品的吸收度（A），按标准曲线计算出溶出样品浓度C，记录于表9-2，并根据以下公式计算累积溶出量（%），记录结果于表9-2、表9-3中。

式中，C-t时间溶出样品浓度（μg·mL-1）；V为介质体积（mL）；W-投药量（mg）。

表9-2蛇床子素-PVP溶出速度测定数据

溶出时间

（min）

蛇床子素-PVP共沉淀物

蛇床子素-PVP物理混合物

C（μg·mL-1）

累计溶出百分量（%）

C（μg·mL-1）

累计溶出百分量（%）

5

10

15

20

30

40

50

60

表9-3蛇床子素-PEG溶出速度测定数据

溶出时间

（min）

蛇床子素-PEG共沉淀物

蛇床子素-PEG物理混合物

C（μg·mL-1）

累计溶出百分量（%）

C（μg·mL-1）

累计溶出百分量（%）

5

10

15

20

30

40

50

60

（3）绘制溶出曲线：

以累积溶出量（%）为纵坐标，时间为横坐标，分别绘制蛇床子素固体分散体和物理混合物的溶出曲线，并比较两者的溶出速度，说明共沉淀物的形成。

五、操作要点和注意事项

1.在共沉淀物的制备过程中，溶剂的蒸发过程尽量快速进行。因为溶剂的蒸发速度是影响药物晶析与共沉淀均匀性的重要因素。加快溶剂的蒸发，则药物的结晶不易析出，可获得均匀性较好的共沉淀物。否则，易析出结晶，共沉淀物均匀性较差，影响药物的溶出。在制备共沉淀物时，应该尽量避免湿气的引入，否则不易干燥，难以粉碎，导致实验失败。如果具备旋转蒸发仪，建议将溶解与蒸发操作均用该仪器完成。

2.药物在载体中的分散情况是影响固体分散体质量的一个重要因素，因此在制备过程中要注意以下事项：

（1）加热方式：为了避免湿气的引入，建议采用酒精灯、电炉或者天然气火源，在石棉网上加热，或者用电热套进行加热；如果采用水浴加热，建议将水浴锅的温度调到70～80℃，以蒸汽浴进行加热，如此操作，还可以避免烫伤。

（2）加热温度：熔融法通常选择熔点不高的辅料，温度应控制在辅料的熔点之上。为了获得可重现的实验数据，一定要控制温度一致（请思考为什么）。

（3）搅拌速度：控制搅拌速度不宜过快，以防止引入空气。请思考为什么。

（4）搅拌时间：药物在载体中的分散时间将影响药物的分散状态与分散程度，因而将影响药物的溶出。搅拌时间过短可能导致药物分散不均匀，但搅拌时间也并非越长越好。

（5）固体分散体粉碎过筛的目数（60或80目）应该与物理混合物中所用PEG粉体的目数一致，并且物理混合均匀后再过同样目数的筛（请思考为什么）。

3.在标准曲线所用溶液的配制过程中，加热温度不易过高，时间不宜过长。因为在密闭条件下，蛇床子素会随着温度的升高而加速分解。另外，也应注意乙醇的挥发。加热约1min，药物溶解即可。

4.人工胃液为0.1mol·L-1的盐酸，市售盐酸的浓度约为10mol·L-1，其与空气接触后形成白色烟雾，操作者应尽量避免其对身体造成伤害。

5.测定累积溶出百分率时按蛇床子素的实际投入量来计算，同时请注意进行校正。

六、思考题

1.制备固体分散体的意义是什么？

2.共沉淀法制备固体分散体时，是否要进行筛分处理？

3.熔融法制备固体分散体时，PEG是否一定要进行粉碎？

4.请对溶出曲线进行解释。