摘要：新型冠状病毒肺炎（COVID-19），年12月始发于我国湖北省武汉市，随后迅速传播至国内大部分省份和地区，甚至波及国外多个国家。COVID-19具有流行性广、传染性强、发病急骤和病情危重等特点。面对这场疫情，全国各地迅速掀起抗击新型冠状病毒的高峰，但短期内尚未研发出对COVID-19有效的药物。近期，医院在运用化学药的基础上联合中医药治疗，临床效果显著，证实了中药具有抗病毒的作用。大量的药理学和临床研究证实，苦参具有显著的抗病毒作用。从多个路径阐述苦参抗冠状病毒作用的可能相关机制，如通过I型干扰素、核转录因子-κB（NF-κB）信号通路、细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路等途径，拟为COVID-19的临床治疗和相关药物研发提供参考。

年12月湖北省武汉市出现病毒性肺炎病例，年1月12日世界卫生组织将该病毒命名为新型冠状病毒（-nCoV），年2月11日，新型冠状病毒被正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2），同日世界卫生组织将该病命名为COVID-19（coronavirusdisease）。冠状病毒是许多家畜、宠物包括人类疾病的重要病原体，不仅可引起患者类似感冒的发烧、干咳、乏力等轻微症状，重症患者则出现急性呼吸窘迫综合征、休克、脓毒症等，甚至死亡。冠状病毒在宿主细胞内复制、组装和致病的机制见图1。COVID-19是在人体中发现的一种新的冠状病毒，从其致病至今，仍未找到公认的特效方法治疗COVID-19。近期，医院在运用化学药的基础上联合中药治疗，临床效果显著，证实了中药具有独特的抗病毒作用。大量的药理学和临床研究证实，苦参具有显著的抗病毒作用。现从多个路径对苦参抗冠状病毒的主要机制（图2）进行探讨，以期为临床治疗COVID-19提供参考，为苦参及其相关新药的研发提供基本依据。

1基于传统功效的苦参抗COVID-19依据

苦参为豆科植物苦参SophoraflavescensAit.的干燥根，春、秋二季采挖，生于山坡草地、平原、路旁、沙质地和红壤地的向阳处。东汉之前，神农氏就意识到“苦参具有显著的抗病毒功效”，并运用苦参治疗各种乳蛾等病毒引起的疾病及疥癞恶疮、阴疮湿痒。《神农本草经》记载苦参味苦，性寒，可杀虫、清热燥湿、利尿等。《本草纲目》指出：“苦参、黄柏之苦寒，皆能补肾，盖取其苦燥湿，寒除热也。热生风，湿生虫，故又能治风杀虫”。《本草正义》提出：“苦参，大苦大寒，退热泄降，荡涤湿火，其功效与芩、连、龙胆皆相近，而苦参之苦愈甚，其燥尤烈，故能杀湿热所生之虫，较之芩、连力量益烈”[1]。苗青等[2]通过对COVID-19“以湿为主，以肺为核心”的病机演变”的分析认为：以武汉为爆发点的COVID-19从根本上是由“疫”邪引起，但以“湿”邪为重要特征，从其发展与演变过程看，病机为湿、毒、瘀、虚。由此可见，苦参味苦，性寒，可燥湿、荡涤湿火等，中药苦参抗COVID-19有其中医药理论支持。

2苦参抗SARS-CoV-2的可能作用机制

2.1I型干扰素在苦参抗SARS-CoV-2过程中的作用机制

I型干扰素（IFN）介导的天然免疫机制是宿主细胞抵抗冠状病毒最重要的方式之一。I型干扰素主要由2组不同的血清学蛋白质组成，分别是α干扰素（IFN-α）和β干扰素（IFN-β）[3]。有研究表明，冠状病毒逃逸宿主对其病原体的识别，主要是通过冠状病毒自身编码干扰素拮抗蛋白来阻断干扰素基因的转录，抑制宿主细胞先天免疫通路的激活[4]，进而逃逸I型干扰素对其病原体复制和组装等的拮抗作用，如严重急性呼吸综合征冠状病毒（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus，SARS-CoV）利用自身编码的8个蛋白[5-18]（表1）来逃逸宿主细胞I型干扰素的拮抗作用。陈岷等[19]报道scα-干扰素治疗COVID-19可取得显著的疗效，现已被列入第5版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中[20]。大量的体内外研究证实，苦参不仅具有广泛的抗病毒作用，并且能够取得显著的疗效。张明发等[21]研究表明，苦参碱类生物碱通过激活肝细胞表达α干扰素和微小RNA-，进而抑制肝炎病毒对肝细胞的损害，发挥其抗乙型肝炎病毒的作用。樊宏伟等[22]在苦参抑菌、抗病毒及诱生干扰素的实验研究中证实，苦参可以通过诱生α干扰素，进而激活宿主细胞抵抗病毒的天然免疫机制之一，即I型干扰素。苦参激活宿主细胞发挥拮抗病毒作用的机制主要体现在苦参通过激活宿主细胞的α干扰素，进而活化I型干扰素，从而激活IFN-NK系统以拮抗病毒病原体。I型干扰素是机体宿主细胞抵抗冠状病毒最重要的方式之一，即苦参可以通过激活宿主细胞I型干扰素，进而拮抗冠状病毒病原体。由此可见，苦参可以拮抗SARS-CoV-2在机体中的复制和组装等。

2.2信号通路在苦参抗SARS-CoV-2中的可能作用机制

2.2.1苦参通过抑制核转录因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号通路抗SARS-CoV-2的可能机制“细胞因子风暴”是COVID-19主要的致病机制之一。Huang等[23]报道，首批确诊重症COVID-19的患者，大部分都出现了“细胞因子风暴”。感染机体后，COVID-19可诱导多种细胞因子和化学趋化因子产生失控过激的病理反应，即“细胞因子风暴”。“细胞因子风暴”是由细胞因子和化学趋化因子通过激活NF-κB信号通路而引发的过激、失控的免疫应答，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要因素。细胞因子和化学趋化因子必须依靠激活NF-κB信号通路来参与或活化免疫应答。因此，激活NF-κB信号通路是引发“细胞因子风暴”的关键因素[24]。顾关云等[25]在研究苦参的化学成分、生物活性和药理作用时发现，苦参可以通过抑制NF-κB的磷酸化和NF-κB抑制蛋白α（IKB-α）的降解来抑制NF-κB的核转运。基于此，苦参可以作为NF-κB的抑制剂。Lu等[26]通过观察苦参碱抑制金属蛋白酶的实验研究，发现苦参碱通过抑制NF-κB通路中的直接靶基因基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）从而阻滞NF-κB通路的转导。上述研究实验结果显示，抑制NF-κB信号通路就等于阻止了“细胞因子风暴”，进而从源头上预防了急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的发生或大大降低了两者的发生概率。此外，张明发等[27]研究表明，苦参对各种急慢性炎症（包括免疫性和非免疫性炎症）均有显著的抗炎作用。苦参可以下调淋巴细胞、吞噬细胞和受损组织细胞的炎性细胞因子，如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactorα，TNF-α）、趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-3α和抗体等，以及白细胞介素受体的表达。刘旭等[28]研究发现苦参碱与TNF-α（人体内介导多向性炎症反应和免疫调节反应的细胞因子）分子对接结果和药理实验结果相符合，即TNF-α是苦参碱进行抗炎的靶标之一。综上，无论是药理学研究，还是抗炎和免疫抑制实验，苦参都可以通过抑制异常活跃的NF-κB信号通路来进一步改善免疫调控网络的失衡，并利用受体靶标TNF-α维护机体内环境的稳定。由此可推断，苦参可以通过抑制NF-κB信号通路来阻止COVID-19引发的“细胞因子风暴”，进而治疗COVID-19。

2.2.2苦参借助细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）信号通路抗SARS-CoV-2的可能作用机制ERK信号通路又被称为病毒相关的信号通路。如SARS-CoV、埃博拉病毒（Ebolavirus，EB-OV）、星状病毒（astrovirus）、柯萨奇B3病毒（CoxsackievirusB3，CVB3）、日本脑炎病毒（Japaneseencephlitisvirus）、I型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）等许多重要的RNA病毒在宿主中的复制和致病都必须依靠激活ERK信号通路[29]。大量的药理学和临床研究证实，在病毒增殖过程中，ERK信号通路起着关键核心的作用，如小分子抑制剂和靶向ERK通路中的抗肿瘤药物都可以有效地抑制病毒的复制和致病，而且至今都没有发生有关MAPK/ERK激酶（MEK）抑制剂机制产生的子代病毒耐药性突变株[30-31]。可见，ERK/MAPK通路能否被激活决定着许多RNA病毒在宿主中的命运，而SARS-CoV-2也是一种与SARS-CoV在基因组序列上有80%左右的相似性，与蝙蝠中的SARS类似冠状病毒有90%以上相似性的RNA病毒[32]。肠道病毒71型（enterosvirus71，EV71）的致病过程就是通过激活ERK通路，进而诱导p（真核生物中转录辅助因子）、环磷酸腺苷反应原件结合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein，CREB）和NF-κB等，环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）/前列腺素E2（前列腺素E2，PGE2）等底物的表达释放而致病[33-34]。因此，激活ERK信号通路在SARS-CoV-2等RNA病毒的复制和致病中起着关键核心的作用。

基于这个致病机制，许多学者在应用苦参治疗相关疾病的分子机制方面进行了积极的尝试。杨婉[35]研究表明，苦参碱可能通过下调ERK信号转导通路中的关键蛋白p-ERK和ERK蛋白的表达，抑制了HepG2肝癌细胞的增殖和迁移。阮梦然[36]研究显示，苦参的浓度与其抑制人横纹肌肉瘤RD细胞的增殖、诱使其凋亡的作用呈正相关，同时可抑制ERKmRNA的表达及ERK1/2蛋白磷酸化的活性。卢进昌等[37]观察苦参碱对肺腺癌A细胞诱导的人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和p-ERK的影响，结果提示苦参碱可能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK的过度表达来抑制肺癌血管的生成。由此可知，苦参可以通过下调异常活跃的ERK信号通路，来维持机体细胞正常的生物学生理机能。而冠状病毒在其复制和致病的过程中，必然激活ERK信号通路。因此，可推断苦参可以通过降低ERK活性及其磷酸化水平的表达，降低SARS-CoV-2在宿主细胞中的复制速度，从而影响其所致疾病的轻重和预后。

2.2.3苦参通过下调磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路抗SARS-CoV-2的可能作用机制多种生物学功能是通过PI3K/Akt信号通路系统进行调控的。诸如细胞存活、细胞增殖、血管生成、代谢调控和细胞迁移等多种生理学反应都是由PI3K诱导Akt调节多种蛋白质分子的活性来执行的[38]。在感染靶细胞的过程中，多种病毒都可以精密地调控多种细胞信号通路。如A型流感病毒（ifluenzaAvirus）、人巨细胞病毒（humancytomegalovirus）和胡宁病毒（Juninvirus）等在感染的过程中都必须依靠激活PI3K/Akt信号通路才能完成病毒复制[39-40]。通过PI3K/Akt信号通路系统对生物学功能的作用机制，张小文等[41]观察到苦参碱通过抑制PI3K/Akt信号转导通路，进而延缓肺癌的进展。杨鹏等[42]观察到苦参碱可能通过抑制PI3K/Akt的过度表达，进而抑制结肠癌SW细胞增殖或诱导其凋亡。综上，苦参可以下调异常活跃的PI3K/Akt信号通路，来抑制癌细胞的增殖并诱使其凋亡，而PI3K/Akt信号通路是致病因子在感染靶细胞过程中必须激活的信号通路，即苦参可以通过下调过度活跃的PI3K/Akt信号通路而抵抗致病因子在宿主细胞的复制、组装和致病等。

2.3苦参碱类生物碱抗SARS-CoV-2的可能机制

2.3.1苦参碱抗SARS-CoV-2的可能机制豆科槐属的苦参可被乙醇等有机溶剂提取出苦参碱。苦参碱分子式为C15H24N2O。苦参碱不仅具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤[43]、抗纤维化等作用，而且对治疗小儿肺炎、扁桃体炎和妇科病等病毒引起的相关疾病都具有显著的疗效。赵昕等[44]指出苦参碱通过直接杀灭病毒或抑制病毒复制的方式治疗猪繁殖与呼吸综合征。权鑫[45]研究结果表明，苦参碱通过直接灭活和抑制牛乳头状瘤病毒在细胞内增殖的方式，达到防治牛乳头状瘤病的效果。可见，苦参碱无论是对RNA病毒还是DNA病毒，都可以直接灭活和抑制病毒在宿主细胞内的复制和增殖，而SARS-CoV-2也是一种RNA病毒。提示苦参对SARS-CoV-2可能具有直接灭活和抑制其在机体体内的复制、增殖的作用效应。

2.3.2槐果碱抗SARS-CoV-2的可能机制槐果碱（sophocarpine）属于苦参碱类生物碱中的一种，可以从豆科槐属植物苦参中提取出来。槐果碱分子式为C15H22N2O。槐果碱不仅具有抗病毒、镇咳平喘、镇痛消炎等作用，而且能够保护肝脏和心脏。国家新药筛选研究中心在抗SARS病毒活性的筛选中，发现槐果碱在μg/mL以上浓度时，能够显著抑制严重急性呼吸道综合征（SevereAcuteRespiratorySyndrome，SAES）病毒[46]。张星宇等[47]研究显示，一定浓度的槐果碱对HeLa细胞无毒性，在体外有抗柯萨奇病毒CVB3m作用，并对感染CVB3m的HeLa细胞有保护作用。槐果碱抑制EV71在“维络”细胞（非洲绿猴肾异倍体细胞）中的感染，表现为抑制EV71的附着和穿透，提示槐果碱可以抑制病毒对宿主细胞的附着和穿透[48]。因此，槐果碱通过抑制COVID-19对宿主细胞的附着和穿透，起到抗病毒的作用，可推断苦参可以抑制SARS-CoV-2。

3问题与展望

目前，COVID-19疫情仍较为严峻，确诊病例数尤其是湖北省武汉市居高不下，疑似病例数也在日渐增多，可喜的是治愈人数也在不断增加，尤其是临床上通过“强化中西医结合”切实缩短了病程，提高了治愈率。《神农本草经》记载，苦参味苦，性寒，可杀虫。现代药理学和临床研究也证实，苦参不仅具有广泛的抗病毒作用，而且能够取得显著的疗效。最重要的是，苦参可激活宿主细胞的天然免疫机制，并且能够抑制或阻断冠状病毒复制、组装和致病过程中必须激活的相关信号通路等。但是目前关于苦参对人冠状病毒作用机制等方面的探索研究还比较少，通过对苦参多途径抗冠状病毒作用机制的探讨，期望能为临床治疗COVID-19提供新的思路，以提高感染COVID-19患者的治愈率，降低其死亡率，也为进一步挖掘苦参药理作用及其相关新药的研发提供科学依据。